Trattamento con litio e potenziali effetti collaterali a lungo termine: una revisione sistematica della letteratura

La somministrazione cronica di steroidi comporta, com’è noto, il rischio di numerosi effetti collaterali. L’informazione e la cooperazione dei pazienti è fondamentale per prevenzione ed il trattamento di questi eventi avversi. Tuttavia questi farmaci possono essere gravati da diversi e potenzialmente gravi effetti collaterali che necessitano una sorveglianza attenta da parte del paziente e del medico.

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Gli effetti collaterali sono particolarmente marcati nei pazienti con anticorpi anti-MuSK, nei quali la terapia con anticolinesterasici è generalmente da evitare. Sulfasalazina E’ un farmaco antinfiammatorio sviluppato nel 1938 per la terapia dell’artrite reumatoide, di cui rappresenta ancora oggi un presidio terapeutico importante. Inibisce il rilascio di Interleuchina 2 e l’attivazione di subset linfocitari, con riduzione della produzione di citochine e della chemiotassi.

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Il farmaco di prima scelta è rappresentato dall’azatioprina, al dosaggio di 1-2 mg/kg/die (1). Circa il 5-10% dei pazienti risulta intollerante a tale farmaco, per cui diventa necessario sospenderlo. La 6-mercaptopurina, metabolita attivo dell’azatioprina, è ben tollerato da un’ampia proporzione di coloro che sono intolleranti all’azatioprina, e rappresenta una valida ed efficace alternativa, al dosaggio di 1-2 mg/kg/die. Gli inibitori dell’aromatasi posso essere utilizzati anche dalle donne in premenopausa, ma necessariamente in associazione con un farmaco della classe degli LHRH analoghi agonisti (triptorelina, goserelin, leuprorelina acetato), poiché altrimenti non potrebbero funzionare. In particolare negli ultimi anni, le ricerche hanno evidenziato che, nelle pazienti in premenopausa affette da neoplasia mammaria con recettori ormonali positivi e specifiche caratteristiche, l’assunzione di un inibitore dell’aromatasi in associazione con un LHRH analogo per 5 anni dopo l’intervento chirurgico riduce il rischio di recidiva.

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• Assolutamente da evitare è un aumento indiscriminato del dosaggio che può indurre un grave peggioramento clinico (crisi colinergica).
• Qualora indicato, viene consigliato l’impiego di idrocortisone con dose massima giornaliera di 200 mg.
• La durata della risposta è di circa 3-5 settimane e, pertanto, questi trattamenti non sostituiscono, di regola, la terapia immunosoppressiva farmacologica.

I farmaci con i quali maggiormente interagiscono sono gli anticoagulanti, gli anticonvulsivanti, gli ipoglicemizzanti, gli antiretrovirali e i FANS. I farmaci antinfiammatori steroidei agiscono bloccando la sintesi delle prostaglandine pro–infiammatorie, responsabili di edema, eritema e dolore. Su questa vasculite le Unità di Reumatologia di Modena e Reggio Emilia vantano una competenza specifica dal momento che seguono oltre 300 pazienti provenienti da diverse regioni italiane. Anche per questo hanno partecipato all’ideazione, organizzazione ed esecuzione dello studio sopracitato e coordinato dalla Divisione di Reumatologia del Massachusetts General Hospital e dall’Harvard Medical School. Queste ricerche hanno mostrato che la somministrazione di zoledronato previene la perdita di BMD.

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I farmaci biologici finora prodotti sono anticorpi monoclonali, citochine (interferoni e interleuchine), proteine di fusione e fattori di crescita tissutali. La neoplasia in cui la terapia ormonale ha una documentata efficacia è il tumore sieroso di basso grado, un tipo di carcinoma ovarico che risponde debolmente alla chemioterapia. In questo caso gli inibitori dell’aromatasi sono la prima opzione di cura in caso di recidiva. Fondazione AIRC sta sostenendo diversi studi sull’utilizzo dell’ormonoterapia in diversi tipi di tumore dell’ovaio. Dati recenti hanno dimostrato che l’effetto protettivo di questa cura si protrae a lungo. Per le donne che l’hanno seguita regolarmente per cinque anni, il rischio di morire di tumore al seno nei 15 anni successivi è inferiore di circa un terzo rispetto a quello delle donne che non si sono sottoposte al trattamento.

• Dopo la menopausa, invece, le ovaie non producono più ormoni e gli estrogeni circolanti sono prodotti da tessuti periferici dell’organismo (soprattutto il tessuto adiposo e i muscoli) a partire dagli androgeni prodotti dalle ghiandole surrenali.
• Il trattamento a lungo termine con gli steroidi può comportare una perdita di calcio dal tessuto osseo.
• Questi farmaci agiscono attraverso un duplice meccanismo, uno correlato alla soppressione degli estrogeni e l’altro diretto alla cellula tumorale.
• Fondazione AIRC sta sostenendo diversi studi sull’utilizzo dell’ormonoterapia in diversi tipi di tumore dell’ovaio.
• La plasmaferesi riduce rapidamente la concentrazione degli anticorpi responsabili della MG; le immunoglobuline ad alto dosaggio hanno numerosi effetti sul sistema immunitario che inibiscono la produzione e gli effetti degli stessi anticorpi.

Informate l’oncologo se accusate indigestione, dolori gastrici o fastidio in sede addominale. L’interessamento dei muscoli oculari è molto frequente e si manifesta con ptosi palpebrale e diplopia. La ptosi è solitamente asimmetrica e può essere alternante (manifestarsi alternativamente nei due occhi); la visione doppia è sempre binoculare e può essere secondaria a deficit di uno o più muscoli oculomotori, con o senza un chiaro strabismo. I disturbi oculomotori costituiscono la sintomatologia d’esordio nel 70-80% dei pazienti miastenici e le caratteristiche fluttuazioni e asimmetricità dei deficit sono altamente suggestivi della diagnosi. La MG rimane localizzata esclusivamente al distretto oculare nel 12-15% dei pazienti; nella maggioranza dei casi, solitamente entro i primi due anni dall’esordio, la sintomatologia si estende ad altri gruppi muscolari (miastenia generalizzata).

In questo ambiente, caratterizzato dall’infiltrazione di linfociti B dal sangue periferico e da produzione di citochine infiammatorie, si ritiene che avvenga la sensibilizzazione nei confronti dell’AChR ed inizi la produzione di autoanticorpi specifici. Il timoma, presente nel 15-20% dei pazienti con massima frequenza fra i 40 e 60 anni https://365recettes.com/dove-acquistare-testosterone-enantato-le-ultime.html di età, è un tumore delle cellule epiteliali timiche. Il timo è l’organo in cui il sistema immunitario di ciascun individuo impara a riconoscere ed a “tollerare” i propri antigeni. Questo processo si realizza attraverso uno stretto controllo della maturazione dei linfociti nel timo, ci l’eliminazione dei linfociti auto-reattivi.

Non di rado il paziente preferisce mantenere la immunosoppressione in monoterapia a tempo indeterminato piuttosto che rischiare la riesacerbazione dell’EAI e quindi la necessità di dovere assumere nuovamente lo steroide. Il trattamento ormonale è comunque un’arma preziosa per ridurre il rischio che la malattia diagnosticata in fase iniziale si ripresenti dopo un trattamento locale, ma anche per ridurre i sintomi della malattia in stadio avanzato, rallentando o fermando la crescita delle cellule tumorali. In questi casi gli ormoni riescono in genere a controllare il tumore della prostata per diversi anni. Un gruppo di ricercatori italiani, guidati da Lucia Del Mastro del Policlinico San Martino – IRCCS per l’oncologia di Genova, ha proposto un nuovo uso della triptorelina, dimostrando che nelle donne con tumore al seno è efficace nel proteggere la fertilità dagli effetti tossici della chemioterapia. Sulla base dei risultati ottenuti sono state elaborate linee guida adottate poi a livello internazionale.

una revisione sistematica della letteratura

L’associazione del timoma con la MG (e con altre malattie autoimmuni) si ritiene causata dalla perdita della tolleranza immunitaria, dovuta al fatto che le cellule timiche non sono più in grado di selezionare correttamente i linfociti. Come viene spiegato in un paio di articoli appena pubblicati sulle due più prestigiose riviste di Medicina Interna e di Reumatologia, rispettivamente New England Journal of Medicine e Lancet Rheumatology, si tratta di studi destinati a modificare la pratica medica corrente e a cercare di risolvere il lato „oscuro“ della terapia steroidea. “Lo steroide è il più potente antinfiammatorio a disposizione del clinico per la terapia delle malattie immuno-infiammatorie (vedi anche terapia del Covid-19) – riferisce Salvarani, professore ordinario dell’Università di Modena e Reggio Emilia – tuttavia il loro utilizzo prolungato presenta effetti collaterali importanti. Per la prima volta un farmaco si è dimostrato in grado di sostituire lo steroide in due patologie reumatologiche con risposta iper-infiammatoria, vale a dire la vasculite dei piccoli vasi e quella dei grandi vasi. I risultati dello studio sono stati pubblicati nel 2019 sul Journal of Clinical Oncology e potrebbero portare a un cambiamento nella pratica clinica. Al momento infatti il tamoxifene è utilizzato a un dosaggio molto più alto, di 20 mg/die, che provoca pesanti effetti collaterali, mentre con il dosaggio a 5 mg/die gli effetti collaterali sono ridotti e più tollerabili per la donna.

Effetti collaterali meno frequenti

Nelle prime settimane di trattamento questi farmaci possono scatenare (in misura diversa da farmaco a farmaco e in relazione alle caratteristiche individuali) un effetto paradossale di esacerbazione dei sintomi detto flare-up. La terapia va assunta per 5 anni dopo l’intervento chirurgico oppure in sequenza dopo 2-3 anni di tamoxifene, per un totale di 5 anni di ormonoterapia. In alcuni specifici casi, sulla base dell’esame istologico iniziale, delle condizioni generali della donna e della tolleranza alla terapia, l’oncologo ha la possibilità di consigliare alla propria paziente di proseguire la terapia con inibitori dell’aromatasi oltre il quinto anno. Gli inibitori dell’aromatasi sono indicati nelle donne già in menopausa e che quindi non producono più estrogeni dalle ovaie, ma solo nei tessuti periferici, soprattutto quello adiposo. Si usano in genere dopo l’intervento per impedire recidive, ma in alcuni casi sono utilizzati anche prima dell’operazione, per ridurre il volume della massa da asportare, oppure nelle fasi più avanzate della malattia.